TITAN 是一项在 mHSPC 患者中开展的随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心 III 期研究，共入组了 1052 例「all comer」患者（包括低瘤/高瘤患者、新诊断以及既往经过治疗的患者）。随机被分配到接受 APA+ADT 方案（n=525）或安慰剂 +ADT 方案（n=527）组，接受治疗直至疾病进展或出现不可接受的治疗相关毒性或治疗结束（图 1）。 该研究经过近 4 年的中位随访，于 2021 年公布了最终分析[2]的结果：与安慰剂 +ADT 相比，APA+ADT 显著改善了患者的 OS、降低了 35% 的死亡风险（HR=0.65，p＜0.0001）。在调整交叉入组后，OS 的改善增加，死亡风险降低 48%（HR=0.52，p＜0.0001）。其他终点还包括第二次无进展生存期（PFS2）（HR=0.62；p＜0.0001）和至去势抵抗（HR=0.34；p＜0.0001）的改善。此外，根据癌症治疗-前列腺的总体功能评估（FACT-P），APA继续维持健康相关生活质量（HRQoL）。 本次事后分析更新了 TITAN 研究亚洲人群 PSA 应答结果以及验证 PSA 和长期预后之间的关系。 方法 针对亚洲人群的分析，纳入 TITAN 研究中来自中国、日本和韩国的 221 例患者，中位随访为 42.5 个月。使用描述性统计方法汇总最佳 PSA 应答结果。使用 Kaplan-Meier 方法和 Cox 比例风险模型，评估 APA+ADT 组 PSA 应答结果与长期预后的关系（高/低瘤负荷标准同 CHAARTED 研究）。 结果 与总体 ITT 人群一样，阿帕他胺组和安慰剂组亚洲人群的基线特征总体相当[3][4]。从数值上看，亚洲人群 APA+ADT 组的基线 PSA 水平略高于安慰剂组（10.24ng/mL vs 3.77ng/mL）。（表 1） 表 1 ITT总体人群和亚洲人群基线特征（PSA，ng/mL）
TITAN 研究亚洲人群中，APA+ADT 组在 3 个月、6 个月、12 个月实现 PSA50，PSA90，PSA≤0.2ng/mL 的患者比例更高（图 2-图 3），大多数患者在 3 个月内 PSA 出现应答（比安慰剂组快了几乎 2 倍)。
图 2 达到PSA50和PSA90的患者比例
APA+ADT 组 73.9% 的患者达到了 PSA 不可测水平(PSA≤0.2 ng/mL)（安慰剂组仅为 33.6%），中位应答时间为 1.91 个月（图 3-图 4）。
图 3 PSA≤0.2ng/mL和PSA≤0.1ng/mL的患者比例
图 4 阿帕他胺组患者至PSA最佳缓解时间（月）
在亚洲人群中，ADT+APA 治疗高瘤/低瘤负荷亚组 PSA 应答率的结果一致，即阿帕他胺组较安慰剂组患者达到 PSA50，PSA90，PSA≤0.2ng/mL 比例更高（图 5）。通过对至 PSA 进展（TTPP）和至 CRPC 时间（TTCR）的分析发现，阿帕他胺可显著延长至 PSA 进展时间及至去势抵抗时间，高瘤/低瘤人群和 IIT 总人群的结果一致（表 2）。
图 5 高瘤负荷和低瘤负荷亚组PSA应答
表 2 至PSA进展（TTPP）和至CRPC 时间（TTCR）的最终分析
接受 APA+ADT 治疗后，在不同时间点获得 PSA≤0.2 ng/ml 的患者相比未获得患者，OS 得到了显著改善(表 3)，总体人群 OS 死亡风险降低 87% HR=0.13（0.06, 0.29, 95% CI，p＜0.0001）。
表 3 APA+ADT组不同时间获得PSA≤0.2ng/mL患者的OS
同时，获得 PSA≤0.2 ng/ml 的患者相比未获得的患者，在 PFS2（HR=0.12（0.06，0.25）p＜0.0001）、rPFS（HR=0.15（0.06，0.34）p＜0.0001）、TTPP（HR=0.13（0.07，0.27）p＜0.0001）和 TTCR（HR=0.05（0.02，0.14）p＜0.0001）方面均得到了显著改善。(图 6 a ~ d)
图 6 APA+ADT组获得vs未获得PSA≤0.2ng/mL患者的PFS2，rPFS，TTCR和TTPP结果
结论
本次 APA+ADT 在亚洲 mHSPC 患者（无论高瘤负荷和低瘤负荷）中的分析显示了快速、深度和持久的 PSA 应答，并改善了临床结局。进一步验证了 APA+ADT 相较安慰剂 +ADT 组，可以显著改善患者 OS，达到 PSA≤0.2 ng/mL 的患者，死亡风险降低了 87% HR=0.13（0.06, 0.29, 95% CI，p＜0.0001），由此说明，在不同时间点获得 PSA≤0.2 ng/mL 与改善患者总生存期息息相关（强预测因素）。此外，研究还证实了 APA+ADT 可显著延长患者 rPFS、PFS2、TTPP、TTCR 等诸多结局，以上结果均与 TITAN 研究总体人群结果一致。这次亚洲人群的数据更新再次给临床医生应用阿帕他胺带来了信心，支持早期将阿帕他胺加入 ADT 以使 mHSPC 患者获得更长的生存获益，对临床实践中早期预后评估亦具有重要的价值。
参考文献：
[1]DW.Ye, H.Uemura et al. SIU 2022 eposter #75315
[2]Chi KN, Chowdhury S, et al. J Clin Oncol. 2021;39(20):2294-2303
[3]Chung BH et al. Asian J Androl 2022;24(2):161−6
[4]Chi KN et al.. N Engl J Med 2019;381(1):13–24
